Оселя Зла: Вендетта починає свою історію між шостою та сьомою частинами оригінальних ігор, в якій ми зустрінемо трьох ветеранів франшизи — Кріс Редфілда, Леона С.Кенеді та Ребеку Чемберз. У світі й досі триває боротьба з біологічною зброєю, яку злощадно використовують поганці за для своєї вигоди, через що страждають ні в чому невинні люди. В команді злодіїв з'явився новий гравець, який має свої мотиви та обов'язково втілить їх у життя, якщо його не зупинити.